المظاهر الرئيسة للأمراض الكبدية
major manifestations of liver disease
ـ مقدمة:
يؤدي المرض الكبدي إلى ظهور طيف واسع من المظاهر السريرية. يعد اليرقان المظهر الرئيس للداء الكبدي الحاد، وهو يترافق عادة مع المظاهر الجهازية للمرض الحاد. قد يؤدي الداء الكبدي الحاد الشديد إلى ظهور أعراض نفسية عصبية (اعتلال دماغي) تميز حالة نادرة هي القصور الكبدي الحاد أو الخاطف.
يؤدي الداء الكبدي المزمن لظهور أعراض وعلامات ناجمة عن أذية الكبد نفسه وأخرى تالية لارتفاع التوتر البابي. ينجم احتباس السوائل (الحبن والوذمة) والاعتلال الدماغي الكبدي بشكل رئيسي عن اتحاد هاتين الحدثيتين، وهما مظهران من مظاهر القصور الكبدي المزمن (أو انكسار المعاوضة الكبدية).
المظر الرئيس لارتفاع التوتر البابي هو النزف من الدوالي المريئية المعدية أو الناجم عن الاعتلال المعدي. في معظم البلدان نجد أن أشيع سبب لارتفاع التوتر البابي هو تشمع الكبد، ورغم أن المرض الكبدي المستبطن يكون متقدماً عندئذ فقد يوجد قصور كبدي أو يكون غير موجود أحياناً.
اختبارات وظائف الكبد الشاذة اللاأعراضية
ASYMPTOMATIC ABNORMAL LIVER FUNCTION TESTS
إن توافر الأجهزة المخبرية الآلية وشيوع التأمين على الصحة وانتشار إجراء اختبارات مسح عند الناس الأصحاء، إن كل ما سبق قد أدى إلى زيادة حالات الحصول على اختبارات كبدية مخبرية غير طبيعية عند أشخاص لا أعراضيين. بينما نجد أن الاختبارات الكبدية غير الطبيعية قد تشير لوجود مرض كبدي مستبطن شديد فإنه من المهم أن نعلم أن المرض الكبدي المزمن قد يترافق مع اختباراتٍ كبدية طبيعية حيث أن 10% تقريباً من مرضى التشمع كشفوا بشكل غير متوقع خلال فتح البطن أو خلال تشريح الجثة.
إن استقصاء المريض الذي لديه اختبارات كبدية غير طبيعية يبدأ عادة بأخذ القصة المرضية وبإجراء الفحص السريري. إن الأعراض اللانوعية مثل التعب والضعف شائعة عند المرضى المصابين بمرض كبدي مزمن. يجب البحث عن المظاهر السريرية لكلٍّ من اليرقان والحكة والحبن والنزف الهضمي والاعتلال الدماغي الكبدي. يجب أن يُسأل المريض عن تناوله للكحول وعن تعرضه سابقاً للأدوية بما فيها تلك التي تؤخذ دون وصفة وغير القانونية والعشبية.
يجب خلال الفحص السريري التركيز بشكل نوعي على وجود أو غياب المظاهر الجلدية للمرض الكبدي المزمن مثل الحمامى الراحية وتوسع الأوعية الشعرية العنكبوتي وبقية المظاهر الجلدية. قد يظهر فحص البطن وجود ضخامة كبدية طحالية والحبن. يجب البحث عن مظاهر الاعتلال الدماغي الكبدي مثل الرعاش الخافق (اللاثباتية). واللاأدائية البنيوية. يسمح قياس طول ووزن المريض بحساب منسوب كتلة الجسم BMI.
غالباً ما يكون هؤلاء المرضى لا أعراضيين حقيقة أو على أشد تقدير يعانون من الأعراض اللانوعية الموصوفة سابقاً. هذه الحالة غدت أكثر شيوعاً في الممارسة السريرية ويعد الكبد الشحمي الناجم عن البدانة واحداً من أشيع أسبابها. إن نموذج اضطراب الفحوص المخبرية الكبدية قد يشير لاضطراب نوعي. يشاهد ارتفاع تركيز البيليروبين المعزول في داء جلبرت (انظر لاحقاً).
يحدث ارتفاع ملحوظ في تركيز الفوسفاتاز القلوية وغاما-غلوتاميل ترانسفيراز في سياق الاضطرابات الركودية مثل التشمع الصفراوي البدئي والتهاب الأقنية الصفراوية المصلب البدئي أو في حالة الحصيات الصفراوية يحدث ارتفاع معزول في تركيز غاما-غلوتاميل ترانسفيراز في حالة سوء استخدام الكحول وفي بعض أشكال تناول الأدوية (انظر الجدول 4). تشير الزيادة المسيطرة في تراكيز الخمائر الناقلة للأمين إلى التهاب الكبد الذي قد يكون ناجماً عن العديد من الأسباب .
الجدول 4: الأدوية التي ترفع التركيز المصلي لخميرة غاما - غلوتاميل ترانسفيراز.
· باربيتورات.
· كاربامازبين.
· غريزوفولفين.
· إيزونيازيد.
· بريميدون.
· ريفامبيسين.
· إيتانول.
· القشرانيات السكرية.
· ميبروبامات.
· فينتوئين.
الجدول 7: أسباب التهاب الكبد.
الإنتانات الحموية:
· التهاب الكبد بالحمة A.
· التهاب الكبد بالحمة B.
· التهاب الكبد بالحمة C.
· التهاب الكبد بالحمة D.
· التهاب الكبد بالحمة E.
· حمة إبشتاين – بار.
· الحمة المضخمة للخلايا.
· حمة الحلأ البسيط.
الذيفانات:
· الكحول.
· الأدوية: ميتيل دوبا، إيزونيازيد، هالوتان، أميودارون، أدوية عشبية.
أسباب متنوعة:
· التهاب الكبد المناعي الذاتي.
· عوز خميرة a واحد أنتي تريبسين.
· داء ويلسون.
· داء الصباغ الدموي (الهيموكروماتوز).
سجل ارتفاع في تراكيز الخمائر الناقلة للأمين عند 2.4-8.8% من الأشخاص الأًصحاء المتبرعين بالدم وعند 0.5% من المتطوعين في الجيش الأمريكي. في حوالي 33% من الحالات يزول ارتفاع تراكيز الخمائر الناقلة للأمين بشكل عفوي. وفي 33% الأخرى يزول هذا الارتفاع عفوياً أيضاً ولكنه ينكس لاحقاً، في 33% الثالثة يبقى هذا الارتفاع موجوداً.
في الحالتين الأخيرتين يجب أخذ قصة مرضية دقيقة عن تناول المريض للكحول ويجب حساب منسوب كتلة الجسم ويجب إجراء اختبارات مصلية نوعية، يجب إجراء كل ذلك لأنه سيؤدي إلى تحديد السبب عادة دون الحاجة لإجراء خزعة كبدية التي نادراً ما تكون ضرورية أو مساعدة في استقصاء مثل هؤلاء المرضى.
اليرقـان
JAUNDICE
اليرقان هو اصفرار الجلد والصلبة والأغشية المخاطية نتيجة ارتفاع تركيز البيلروبين في سوائل الجسم. يكشف اليرقان سريرياً عندما يزيد تركيز البيلروبين المصلي عن 50 ميكرومول/ليتر (3 ملغ/ 100 مل)، ولكن ذلك يعتمد غالباً على نوعية الإضاءة المحيطة بالمريض.
تتلون الأنسجة الداخلية وسوائل الجسم بالأصفر باستثناء الدماغ لأن البيلروبين لا يعبر الحاجز الوعائي الدماغي إلا في فترة حديث الولادة. لخصنا في (الجدول 10) الآليات التي تسبب اليرقان.
الجدول 10: الآليات التي تؤدي لحدوث اليرقان.
زيادة إنتاج البيلروبين:
· انحلال الدم.
اضطراب إطراح البيلروبين:
فرط بيلروبين الدم الخلقي اللاانحلالي:
· متلازمة جيلبرت.
· متلازمة كريغلر - نجار نمط I و II.
· متلازمة دوبين-جونسون.
· متلازمة روتور.
يرقان خلوي كبدي:
· الداء الكبدي المتني الحاد.
· الداء الكبدي المتني المزمن.
الركودة الصفراوية.
استقلاب البيلروبين:
ينجم البيلروبين غير المقترن (425-510 ميلي مول أو 250-300 ملغ يومياً) عن تدرك الهيم بعد انتزاع الحديد منه. ذكرنا في (الجدول 11) مصادر البيلروبين غير المقترن. إن معظم البيلروبين المتواجد في الدم من الشكل غير المقترن الذي يتميز بأنه غير ذواب في الماء ولا يطرح مع البول وهو يرتبط من الألبومين.
الجدول 11: مصادر البيلروبين غير المقترن.
· تخرب الخضاب.
· تدرك البروتينات الأخرى الحاوية على الهيم مثل الغلوبولين العضلي أو الخمائر السيتوكرومية.
· توليد الكريات الحمر غير المجدي.
وضحنا الخطوات الإضافية لاستقلاب البيلروبين في (الشكل 10). يتحول البيلروبين غير المقترن إلى البيلروبين المقترن بواسطة خميرة الغلوكورونيل ترانسفيراز الموجودة ضمن الشبكة الهيولية الباطنة حيث يصبح البيلروبين أحادي أو ثنائي الغلوكورونيد. إن البيلروبين المقترن ذواب في الماء، وهو يطرح إلى الصفراء بواسطة نواقل خاصة موجودة على أغشية الخلايا الكبدية.
يستقلب البيلروبين المقترن بواسطة الجراثيم الكولونية ليشكل مركب ستيركوبيلينوجين (مولد صفراوين البراز) الذي قد يتعرض للأكسدة متحولاً لمركب ستيركوبيلين (صفراوين البراز)، وبعد ذلك يطرح هذان المركبان مع البراز. تمتص كمية ضئيلة من ستيركوبيلينوجين (4 ملغ/اليوم) عبر المعي ليمر ضمن الكبد ومن ثم يُطرح في البول حيث يعرف عندئذ باسم يوروبيلينوجين (مولد صفراوين البول) الذي يتأكسد لاحقاً متحولاً ليوروبيلين (صفراوين البول).
الشكل 10: سبل إطراح البيلروبين.
I. اليرقان الانحلالي HAEMOLYTIC JAUNDICE:
ينجم هذا الشكل من اليرقان عن زيادة تخرب الكريات الحمر أو طلائعها في نقي العظم الأمر الذي يؤدي لزيادة إنتاج البيلروبين. يكون اليرقان الانحلالي خفيفاً في العادة لأن الكبد السليم يستطيع أن يطرح ستة أمثال الكمية الطبيعية التي يطرحها في العادة قبل أن يتراكم البيلروبين غير المقترن في البلازما. ولكن هذه القاعدة ليست صحيحة عند الوليد الذي تكون الآلية الكبدية الخاصة بنقل البيلروبين لديه غير ناضجة، أو عند المرضى المصابين بداء كبدي.
A. المظاهر السريرية:
غالباً لا يلاحظ وجود علامات دالة على داء كبدي مزمن باستثناء اليرقان. تؤدي زيادة إطراح البيلروبين وبالتالي زيادة إطراح ستيركوبيلينوجين إلى أن يبقى لون البراز طبيعياً أو يصبح غامقاً، وتؤدي زيادة إطراح مركب يوروبيلينوجين إلى اغمقاق لون البول نتيجة تشكل اليوروبيلين بشكل مفرط. عادة ما يكون المريض شاحباً بسبب إصابته بفقر الدم وتكون لديه ضخامة طحالية بسبب زيادة فعالية النسيج الشبكي البطاني.
B. الاستقصاءات:
عادة يكون تركيز بيلروبين البلازما أقل من 100 ميكرو مول/ليتر (6 ملغ/ 100 مل) وتكون بقية اختبارات وظائف الكبد طبيعية. لا يوجد فرط بيلروبين في البول لأن فرط بيلروبين الدم ناجم بشكل رئيسي عن الشكل غير المقترن. قد يظهر تعداد الدم وفحص اللطاخة دلائل على وجود فقر دم انحلالي.
II. فرط بيلروبين الدم الخلقي اللاانحلالي:
CONGENITAL NON-HAEMOLYTIC HYPERBILIRUBINAEMIA:
إن متلازمة جيلبرت هي الشكل الوحيد الشائع من حالات فرط بيلروبين الدم الخلقي اللاانحلالي، وإن كل الأشكال الأخرى نادرة جداً
نسبت الحالات العائلية من متلازمة جيلبرت إلى وجود طفرة في الجزء المفعل لخميرة UDP- غلوكورونيل ترانسفيراز الأمر الذي يؤدي لنقص فعاليتها، مما يؤدي بدوره إلى انخفاض معدل اقتران البيلروبين الذي يتراكم في الدم على شكل بيلروبين غير مقترن.
يرتفع تركيز البيلروبين غير المقترن خلال الصيام وينخفض خلال العلاج بمحضر فينوباربيتال (يمكن استخدام هذه الاستجابة لمحضر فينوباربيتال كاختبار مثبت للتشخيص في الحالات الصعبة).
يكون فرط بيلروبين الدم خفيفاً (أقل من 100 ميكرومول/ليتر)، وتكون اختبارات وظائف الكبد والخزعة الكبدية طبيعيتين. إن إنذار هذه الحالة ممتاز ولا تحتاج للعلاج، وأهميتها السريرية تأتي فقط من احتمال أنها قد تقنع وتخفي مرضاً كبدياً آخر أكثر خطورة.
III. اليرقان الخلوي الكبدي HEPATOCELLULAR JAUNDICE:
ينجم هذا النوع من اليرقان عن عجز الكبد عن نقل البيلروبين إلى الصفراء نتيجة مرض كبدي متني. إن نقل البيلروبين عبر الخلايا الكبدية قد يختل عند أية نقطة بين قبط البيلروبين غير المقترن إلى داخل الخلايا ونقل البيلروبين المقترن إلى القنيوات. بالإضافة لذلك فإنه يمكن لتورم الخلايا والوذمة الناجمة عن المرض نفسه أن يسببا انسداد القنيوات الصفراوية.
في هذا النوع من اليرقان يرتفع التركيز المصلي لكلٍّ من البيلروبين المقترن وغير المقترن ربما بسبب اختلاف المرحلة التي عندها يضطرب نقل البيلروبين. تختلف شدة اليرقان والمظاهر السريرية والاستقصاءات المقترحة والخطط العلاجية المناسبة حسب السبب المستبطن.
IV. اليرقان الركودي CHOLESTATIC JAUNDICE:
يميل اليرقان الركودي غير المعالج إلى الترقي حيث يصبح أكثر وأكثر شدة لأن البيلروبين المقترن غير قادر على دخول القنيوات الصفراوية وبالتالي يعود ليدخل إلى الدم، وأيضاً بسبب العجز عن تصفية البيلروبين غير المقترن الذي وصل إلى الخلايا الكبدية.
A. السببيات:
ذكرنا في (الجدول 13) أسباب اليرقان الركودي. قد تنجم الركودة عن عجز الخلايا الكبدية عن إحداث جريان صفراوي أو عن انسداد الجريان الصفراوي ضمن الأقنية الصفراوية في المسافات البابية أو عن انسداد الجريان الصفراوي في الأقنية الصفراوية خارج الكبدية بين باب الكبد ومجل فاتر.
قد تؤثر أسباب الركودة عند أكثر من واحد من تلك المستويات. إن الأسباب المقتصرة على الأقنية الصفراوية خارج الكبدية قد تشفى بالعلاج الجراحي.
الجدول 13: أسباب اليرقان الركودي.
أسباب داخلية كبدية:
· التشمع الصفراوي البدئي.
· التهاب الأقنية الصفراوية البدئي.
· الإنتانات الجرثومية الشديدة.
· الكحول.
· التهاب الكبد المناعي الذاتي.
· الحمل.
· الأدوية.
· بعد العمل الجراحي.
· الركودة الناكسة الأساسية.
· التهاب الكبد الحموي.
· لمفوما هودجكن.
أسباب خارج كبدية:
تحصي القناة الصفراوية الجامعة:
· التليف الكيسي.
· الأخماج الطفيلية.
· كارسينوما:
- حليمة فاتر.
- المعثكلة، القناة الصفراوية.
- كارسينوما ثانوية.
· التضيقات الصفراوية الرضية.
B. المظاهر السريرية:
تشمل المظاهر السريرية لليرقان الركودي تلك الناجمة عن الركودة نفسها وأخرى ناجمة عن تطور الخمج (التهاب الأقنية الصفراوية) التالي للانسداد الصفراوي (انظر الجدول 14).
الجدول 14: المظاهر السريرية في اليرقان الركودي.
الركودة الصفراوية:
مظاهر باكرة:
· يرقان.
· شحوب لون البراز.
· اغمقاق البول.
· حكة.
مظاهر متأخرة:
· اللويحات الصفراء والصفرومات.
· سوء الامتصاص.
- نقص الوزن.
- إسهال دهني.
- تلين العظام.
- الأهبة للنزف.
التهاب الأقنية الصفراوية:
· حمى.
· رعدات.
· ألم.
· خراجات كبدية.
قد تشير المظاهر السريرية الأخرى للسبب المحتمل للحالة (أنظر الجدول 15)، ولقد ناقشناها بتفصيل أكبر في الفقرات ذات الصلة. هذا مع العلم أنه لا يوجد مظهر سريري واسم لسببٍ معين، ولكن بعض المظاهر تحدث في أمراض معينة أكثر من حدوثها في أمراض أخرى.
C. الاستقصاءات:
تحدد القصة المرضية والفحص السريري الاستقصاءات التي يستطب إجراؤها عند كل مريض على حدة. عادة تظهر الفحوص المخبرية ارتفاع تراكيز الفوسفاتاز القلوية وخميرة غاما غلوتاميل ترانسفيراز بشكل أكبر من ارتفاع تراكيز الخمائر الناقلة للأمين. ويجرى التصوير بأمواج فوق الصوت لكشف أي توسع صفراوي، ولقد أظهرنا الاستقصاء اللاحق اللازم للتشخيص في (الشكل 5).
D. التدبير:
يختلف التدبير باختلاف السبب المستبطن الذي سبب الركودة الصفراوية، ولقد ناقشنا ذلك بالتفصيل في مواضع لاحقة.
V. الأشكال غير الشائعة من الركودة الصفراوية:
1. الركودة الصفراوية خلال الحمل:
ربما تنجم عن أهبة وراثية عند الخلايا الكبدية للمريضة تجاه تأثير الأستروجينات، وقد تتحرض أيضاً بتناول حبوب منع الحمل. تكون الحكة هي العرض المسيطر ويحدث اليرقان عند حوالي نصف المرضى. دائماً (بشكل غالب) تبدأ الحكة خلال الثلث الثالث من الحمل وتهجع بعد مرور أسبوعين على الولادة. تعاني بعض المريضات من الإسهال الدهني.
يمكن إزالة الحكة بمحضر كوليسترامين. تزداد خطورة الولادة الباكرة وخطورة حدوث تألم الجنين خلال الولادة والإملاص. إن المراقبة التوليدية خلال الثلث الثالث من الحمل ضرورية جداً، ويمكن للعلاج بمحضر أورسو دي أوكسي كوليك أن ينقص نسبة حدوث الاختلاطات الجنينية.
2. الركودة الصفراوية داخل الكبدية الناكسة السليمة:
هي حالة نادرة تتظاهر بنوبٍ من الركودة الصفراوية التي تدوم من 1-6 أشهر، تبدأ بمرحلة اليفع أو بمراحل البلوغ الأولى. ربما تكون العوامل المورثية مهمة حيث أنه قد يصاب أكثر من شخص بنفس العائلة بها. تبدأ النوبة بحدوث الحكة أولاً ثم يتلوها ظهور يرقان غير مؤلم لاحقاً.
تظهر اختبارات وظائف الكبد النموذج الركودي. وتظهر خزعة الكبد الركودة خلال الهجمة وتكون طبيعية بين الهجمات. يجب إعطاء العلاج المناسب لإزالة الحكة، إن الإنذار على المدى الطويلة جيد.
القصور الكبدي الحاد (الخاطف)
ACUTE (FULMINANT) HEPATIC FAILURE
إن القصور الكبدي الحاد أو الخاطف متلازمة نادرة تتميز بظهور اعتلال دماغي كبدي (يتميز بتبدلات عقلية تترقى من حالة تخليط إلى ذهول فسبات) ناجم عن تدهور سريع وشديد في الوظيفة الكبدية.
تُعرّف هذه المتلازمة أيضاً بأنها تحدث خلال 8 أسابيع من بدء المرض المحرض بغياب الدلائل على وجود مرض كبدي سابق، وذلك بقصد تمييزها عن حالات الاعتلال الدماغي الكبدي الذي ينجم عن تدهور المرض الكبدي المزمن.
A. السببيات:
يمكن لأي سبب يؤدي لأذية كبدية أن يُحدث هذه المتلازمة بافتراض أن شدته كانت كافية لذلك (انظر الشكل 11).
الشكل 11 (اضغط على الشكل للتكبير) : أسباب القصور الكبدي الحاد في المملكة المتحدة.
تختلف النسبة المئوية للعوامل المسببة المختلفة حسب المنطقة الجغرافية.
يعد التهاب الكبد الحموي الحاد أشيع سبب لهذه الحالة في العالم، وبالمقابل يعد الانسمام بمحضر باراسيتامول السبب الأكثر تواتراً في المملكة المتحدة. ويمكن في حالات أخرى أن يحدث القصور الكبدي الخاطف نتيجة تناول أدوية أخرى أو نتيجة الانسمام بفطر Amanita Phalloides (المشروم) أو يحدث خلال الحمل أو في سياق داء ويلسون أو بعد الإصابة بالصدمة. وفي حالات نادرة يحدث نتيجة مرض كبدي خبيث شديد.
B. الإمراضيات:
في الحالات التقليدية يحدث موت خلوي (بما في ذلك الخلايا الكبدية المتنية) يكشف بشكل رئيسي بالمظهر الشكليائي والذي يحدث بآلية الموت الخلوي المبرمج Apoptosis أو التنخر. يسبب الموت الخلوي المبرمج انكماش الخلايا وتكثف النوى والهيولى مع حدوث تشدف خلوي إلى أجسام مرتبطة بالغشاء الخلوي Apoptotic Bodies تبتلع من قبل الخلايا المحيطة المتنية والمناعية. تحافظ الخلايا على سلامة أغشيتها خلال عملية الموت الخلوي المبرمج ولذلك تكون شدة الالتهاب خفيفة.
وبالمقابل يؤدي تنخر الخلايا إلى تورمها وتمزق أغشيتها البلاسمية، الأمر الذي يؤدي لتحرر المحتويات السيتوبلاسمية الذي بدوره يحرض استجابة التهابية في الخلايا المحيطة. يمكن تحريض الموت الخلوي المبرمج للخلايا الكبدية بسبل متواسطة بالمستقبل (مثل عامل التنخر الورمي، Fas، TRIL) أو بسبل ميتوكوندرية (مثل الشدة الخلوية ووسائط الأوكسجين الارتكاسي) الأمر الذي يؤدي لتفعيل خمائر كاسباز السيتوبلازمية.
توجد هذه الأنزيمات الحالة للبروتين كطلائع أنزيمية خاملة ولكنها تتفعل خلال الموت الخلوي المبرمج وتحرض تخرباً خلوياً ومظاهر نسجية عائدة للموت الخلوي المبرمج. وبالمقابل فإن محرضات التنخر تؤدي لأذية ميتوكوندرية واسعة وانخفاض في تراكيز أدينوزين ثلاثي الفوسفات الخلوي (ATP) (إن الـ ATP ضروري لعملية الموت الخلوي المبرمج).
على كل حال فإن التقسيم الدقيق والصارم لأنماط الموت الخلوي إلى تنخري أو مبرمج لم يعد مقبولاً كثيراً حالياً. يمكن للعديد من أنماط التنبيه المؤذي أن يؤدي لكلا الشكلين من أشكال الموت الخلوي. رغم أن الخزعة الكبدية تكون غالباً مضاد استطباب بسبب اعتلال التخثر الشديد فإن زرع الكبد سمح بفحص النسيج الكبدي من المريض المصاب بالقصور الكبدي الحاد.
أظهرت هذه الدراسات أن المظاهر النسجية والمجهرية (الملاحظة بالمجهر الإلكتروني) لكل من التنخر والموت الخلوي المبرمج للخلايا الكبدية تحدث عند المرضى المصابين بقصور كبدي حاد. ولقد اتهم تفعيل سبيلي الموت الخلوي المبرمج المستقبلي والميتوكوندري، اتهم كسبب للقصور الكبدي الحاد المحرض بفرط جرعة محضر باراسيتامول أو بالتهاب الكبد الحموي أو بداء ويلسون أو بأسباب أخرى.
C. المظاهر السريرية:
إن الاضطراب الدماغي (اعتلال دماغي كبدي) هو المظهر الرئيسي للقصور الكبدي الحاد، ولكن في المراحل الباكرة قد يكون خفيفاً ونوبياً. إن المظاهر السريرية الأولية تكون في الغالب مخاتلة وهي تشمل نقص القدرة على الانتباه والتركيز الذي يترقى إلى اضطرابات سلوكية مثل التململ والهياج والهوس حتى الوصول إلى النعاس فالسبات (انظر الجدول 16).
الجدول 16: الدرجات السريرية لاعتلال الدماغ الكبدي.
الدرجة السريرية
العلامات السريرية
الدرجة الأولى:
ضعف التركيز، تلعثم الكلام، بطء التفكير، اضطراب نظم النوم.
الدرجة الثانية:
مصاب بالنعاس ولكنه يتنبه بسهولة، سلوك عدواني نوبي، وسن.
الدرجة الثالثة:
تخليط ملحوظ، نعاس، نائم ولكنه يستجيب للألم وللتنبيه الصوتي، عدم توجه صريح.
الدرجة الرابعة:
المريض لا يستجيب للتنبيه الصوتي، ويستجيب للتنبيه المؤلم وقد لا يستجيب، المريض غير واعٍ.
كذلك قد يحدث تخليط وعدم توجه وانقلاب نظم النوم وتلعثم الكلام والتثاؤب والفواق والاختلاجات. إن الرعاش الخافق (الكبدي) (اللاثباتية) الذي يصيب اليدين المبسوطتين مميز لهذه الحالة ولكنه قد يكون غائباً. يمكن للوذمة الدماغية أن تسبب ارتفاع التوتر داخل القحف الذي يؤدي بدوره لارتكاس الحدقتين بشكل متباين أو غير طبيعي ولتثبتهما ولنوب ارتفاع توتر شرياني وبطء القلب، وفرط التهوية والتعرق الشديد والرمع العضلي الموضع أو المعمم ونوب اختلاجية بؤرية أو وضعية فصل المخ.
إن وذمة الحليمة نادرة الحدوث وهي علامة متأخرة. تشمل الأعراض العامة كلاً من الضعف والغثيان والإقياء. في بعض الحالات يصاب المريض بألم مراقي أيمن.
يظهر الفحص السريري وجود اليرقان الذي يتطور بسرعة ويكون شديداً عند المريض الذي يموت لاحقاً. لا يشاهد اليرقان في متلازمة راي. وأحياناً يحدث الموت في بقية أسباب القصور الكبدي الحاد قبل تطور اليرقان. قد يكون النتن الكبدي موجوداً.
قد يكون الكبد متضخماً في البداية ولكنه لاحقاً يغدو غير مجسوس. الضخامة الطحالية غير شائعة وإن حدثت فإنها لا تكون علامة مسيطرة. يتطور الحبن والوذمة في مرحلة متأخرة وربما يكونان ناجمين عن العلاج بالسوائل. ترتبط بقية المظاهر السريرية بالاختلاطات المحتملة التي ناقشناها لاحقاً في سياق الحديث عن التدبير.
D. الاستقصاءات:
تجرى الاستقصاءات لكشف سبب القصور الكبدي ولتحديد الإنذار (انظر الجدول 17 و 18) يتطاول زمن البروترومبين بسرعة بعد فشل عملية تصنيع الكبد لعوامل التخثر، ويعد هذا الاختبار ذا قيمة إنذارية عظمى ويجب إجراؤه بمعدل مرتين يومياً على الأقل. يعكس تركيز بيلروبين البلازما درجة اليرقان.
الجدول 17: الاستقصاءات اللازمة لتحديد سبب القصور الكبدي الحاد.
· السبر السمي للبول والدم:
· IgM anti-HBc.
· IgM anti-HAV.
· EBV، الحلأ البسيط، CMV، HCV، HEV – anti.
· سيرولوبلازمين، نحاس المصل، نحاس البول.
· الأجسام الضدية الذاتية: ANF, AMA, ASMA, LKM.
· تصوير الكبد بأمواج فوق الصوت، تصوير بالدوبلر للأوردة الكبدية.
انظر فقرة استقصاء المرض الكبدي الصفراوي من أجل الاختصارات.
الجدول الجدول 18: المعايير الإنذارية السلبية في القصور الكبدي الحاد*.
فرط جرعة محضر باراسيتامول:
· PH> 7.3 أو بعد 24 ساعة التالية لفرط الجرعة.
· تركيز كرياتينين المصل > 300 ميكرومول/ليتر وزمن البروترومبين < 100 ثانية ويوجد اعتلال دماغي درجة ثالثة أو رابعة.
الحالات غير الناجمة عن فرط جرعة محضر باراسيتامول:
· زمن البروترومبين > 100 ثانية. أو
· اجتماع ثلاثة أو أكثر مما يلي:
- الزمن بين اليرقان وحدوث الاعتلال الدماغي أكثر من 7 أيام.
- سن المريض أقل من 10 سنوات أو أكثر من 40 سنة.
- السبب غير محدد أو أنه محرض دوائياً.
- تركيز بيلروبين المصل يزيد عن 300 ميكرومول/ليتر.
- زمن البروترومبين يزيد عن 50 ثانية.
* تبلغ نسبة المواتة المتوقعة 90% أو تزيد.
إن فعالية الخمائر الناقلة للأمين البلاسمية تكون مرتفعة بشكل خاص في حالة فرط جرعة محضر باراسيتامول حيث قد تصل لـ100-500 ضعف القيمة الطبيعية، ولكنها تنخفض مع ترقي الأذية الكبدية وهي لا تساعد في تحديد الإنذار.
يبقى تركيز ألبومين البلازما طبيعياً ما لم تتطاول مدة المرض. إن خزعة الكبد عبر الجلد مضاد استطباب بسبب وجود اعتلال تخثري شديد لدى المريض، ولكن يمكن إجراؤه بالطريق عبر الوريد الوداجي. إن خزعة الكبد مفيدة بشكل خاص عند المريض الذي يُتوقع له أن يكون مصاباً بالخباثة.
E. التدبير:
يجب أن يقبل مريض القصور الكبدي الحاد في وحدة العناية الفائقة أو المكثفة حالما نتأكد من تفاقم تطاول زمن البروترومبين أو من وجود الاعتلال الدماغي الكبدي (انظر الجدول 19) حيث يمكن البدء بالإجراءات الحازمة لتدبير الاختلاطات (انظر الجدول 20). تهدف المعالجة المحافظة إلى الحفاظ على حياة المريض على أمل أن يحدث تجدد كبدي.
الجدول 19: مراقبة مريض القصور الكبدي الخاطف.
المراقبة العصبية:
· الحدقتان: القد، التساوي، الارتكاس.
· قعر العين: وذمة الحليمة.
· مستوى الوعي.
· المنعكسات الأخمصية.
المراقبة القلبية التنفسية:
· النبض.
· التوتر الشرياني.
· الضغط الوريدي المركزي.
· المعدل التنفسي.
توازن السوائل:
· الوارد: الفموي، الوريدي.
· الصادر:
- الصادر البولي الساعي.
- إطراح الصوديوم على مدى 24 ساعة.
- الإسهال.
- الإقياء.
الفحوص الدموية:
· غازات الدم الشرياني.
· تعداد الدم المحيطي (بما في ذلك الصفيحات).
· تركيز البولة والكرياتينين في المصل.
· التركيزالمصليلكلٍّ من الصوديوم والبوتاسيوم والكالسيوم والمغنيزيوم والـHco3-.
· تركيز غلوكوز المصل (كل ساعتين في الطور الحاد).
· زمن البروترومبين.
تحري الخمج:
· زرع الدم والبول والقشع ومسحة الحلق ومواضع تركيب القنيات.
· صورة الصدر البسيطة.
· قياس درجة الحرارة.
الجدول 20: اختلاطات القصور الكبدي الحاد.
· اعتلال دماغي.
· وذمة دماغية.
· انخفاض الحرارة.
· الخمج.
· قصور كلوي.
· قصور تنفسي.
· انخفاض التوتر الشرياني.
· النزف.
· التهاب المعثكلة.
· استقلابية:
- نقص سكر الدم.
- نقص مغنيزيوم الدم.
- نقص بوتاسيوم الدم.
- نقص كلس الدم.
- اضطراب التوازن الحامضي-القلوي.
ولكن يجب التفكير دوماً بنقل المريض باكراً إلى وحدة متخصصة بزرع الكبد. يمكن للعلاج بمحضر ن-أستيل سيستئين أن يحسن البقيا، ولاسيما عند مرضى القصور الكبدي الحاد الناجم عن الانسمام بمحضر باراسيتامول (انظر جدول EBM).
EBM
القصور الكبدي الحاد المحرض بالباراسيتامول:
دور العلاج بـ ن-أسيتيل سيستئين:
أظهرت تجربة عشوائية أن استخدام ن-أسيتيل سيستئين عند مرضى مصابين بقصور كبدي حاد محرض بمحضر باراسيتامول قد ترافق مع تحسن ملحوظ في البقيا وانخفاض معدل حدوث الوذمة الدماغية ومعدل نوب انخفاض التوتر الشرياني التي تحتاج لدعم بمقويات القلب.
تزداد أهمية زرع الكبد كعلاج للقصور الكبدي الحاد، ولقد وضعت العديد من المعايير لتحديد المرضى الذين يغلب ألا ينجوا دون زرع الكبد. يجب نقل المريض (إن كان ذلك ممكناً) إلى وحدة زرع الكبد قبل ظهور هذه المعايير لكسب الوقت اللازم لتقييمه ولإتاحة الفرصة للحصول على الكبد المتبرع به.
تحسنت نسبة البقيا بعد زرع الكبد لعلاج قصوره الحاد وذلك بسبب زيادة الخبرة حيث يمكن أن نتوقع أن تبلغ هذه النسبة حوالي 60% لمدة سنة واحدة، بينما تقل عن 10% دون زرع.
التشمع والقصور الكبدي المزمن
CIRRHOSIS AND CHRONIC LIVER FAILURE
إن التشمع والقصور الكبدي المزمن تعبيران ليسا متطابقتين رغم أن الأول قد يؤدي لحدوث الثاني. يتطور القصور الكبدي المزمن عندما تعجز السعة الوظيفية الكبدية عن الحفاظ على الحالة الفيزيولوجية الطبيعية. إن مصطلح (انكسار المعاوضة الكبدية) أو (داء الكبد المنكسر المعاوضة) يستخدم غالباً عند حدوث قصور كبدي مزمن.
إن حالة القصور الكبدي المزمن متلازمة معقدة قد تحدث نتيجة تخرب مخاتل في الخلايا الكبدية، ولكن من الأشيع أن يتحرض بالعديد من الحوادث مثل نزف الدوالي أو الخمج. يتميز بالعديد من المظاهر السريرية والمخبرية التي قد تحدث منفصلة ولكنها في الحالات الأشيع تأتي مع بعضها البعض (انظر الجدول 21)، وهي تشمل الاعتلال الدماغي الكبدي والحبن والوذمة المحيطية واليرقان والقصور الكلوي ونقص ألبومين الدم واضطرابات التخثر نتيجة عوز تركيب البروتين.
الجدول 21: المظاهر السريرية للتشمع الكبدي.
الضخامة الكبدية: (رغم أن الكبد قد يكون بحجم صغير أيضاً).
اليرقان.
الحبن.
التبدلات الدورانية:
· توسع الأوعية الشعرية العنكبوتي، الحمامى الراحية، الزراق.
تبدلات غدية صماوية:
· نقص الكرع (الشبق)، تساقط الأشعار.
· الرجال: عنانة، تثدي، ضمور الخصيتين.
· النساء: ضمور الثديين، طمث غير منتظم، انقطاع الطمث.
اضطرابات التخثر:
· التكدم.
· الفرفريات.
· الرعاف.
· غزارة الطمث.
ارتفاع توتر وريد الباب:
· ضخامة طحالية.
· دوران رادف (جانبي).
· نزف من الدوالي.
· النتن الكبدي.
اعتلال دماغي كبدي (بابي جهازي).
مظاهر أخرى:
· تصبغات، تبقرط الأصابع، حمى خفيفة.
A. السببيات والآليات الإمراضية:
قد يحدث تشمع الكبد في أي عمر ويسبب غالباً مراضةً طويلة الأمد. من الشائع أن يظهر عند يفعان البالغين ليكون سبباً مهماً لموتهم الباكر. ذكرنا أسبابه في (الجدول 8). أية حالة تؤدي إلى موت مستمر أو ناكس في الخلايا الكبدية يمكنها أن تسبب التشمع الكبدي مثل التهاب الكبد الحموي والكحول والأذية أو الانسداد الصفراويين المديدين كما هي عليه الحال في التشمع الصفراوي البدئي والتهاب الأقنية الصفراوية المصلب والتضيقات الصفراوية التالية للعمل الجراحي.
الجدول 8: أسباب التشمع.
· أي سبب يُحدث التهاباً كبدياً مزمناً.
· الكحول.
· التشمع الصفراوي البدئي.
· التهاب الأقنية الصفراوية البدئي المصلب.
· التشمع الصفراوي الثانوي (حصيات، تضيقات).
· داء الصباغ الدموي.
· داء ويلسون.
· التليف الكيسي.
· عوز خميرة a- واحد أنتي تريبسين.
إن الإعاقة المستمرة في العود الوريدي من الكبد مثل حالة الداء الوريدي الساد ومتلازمة بود-كياري ستسبب في النهاية تشمعاً كبدياً. يعد التهاب الكبد الحموي والتناول المديد المفرط للكحول أشهر سببين للتشمع الكبدي انتشاراً في العالم.
من الشائع في كل حالات التشمع الكبدي مهما كان سببه أن يحدث تفعيل للخلايا الكبدية النجمية، هذه الخلايا المنتشرة بشكل واسع في الكبد ضمن مسافة ديس. بعد تفعيل الخلايا النجمية الهاجعة التي تختزن الدسم تتحول لخلايا قادرة على القيام بعدة وظائف مثل إنتاج الغراء والتقلص وتركيب السيتوكين. تعتمد هذه الخطوة على التفاعل والتداخل مع بقية الخلايا في الكبد مثل الخلايا المتنية وخلايا كوبفر وعلى تنبيه السيتوكين الصماوي الذاتي Autocrine ونظير الصماوي Paracrine (انظر الشكل 12).
الشكل 12: الآليات الإمراضية في التليف الكبدي.
يحدث تفعيل للخلايا النجمية الكبدية من خلايا مخزنة للشحم هاجعة إلى خلايا تشبه الخلايا المولدة لليف العضلي وذلك أُثناء حدوث التليف الكبدي. يحدث تفعيل الخلايا النجمية تحت تأثير عوامل خلوية (السيتوكينات) التي تتحرر من أنماط خلوية مختلفة عديدة ضمن الكبد.
تحرر الخلايا الكبدية المتأذية نتاجات البيروكسيد الشحمي وعامل النمو الشبيه بالأنسولين (IGF) وعامل النمو المحول – ألفا (à - TGF)، وتحرر الصفيحات المفعلة عامل النمو المشتق من الصفيحات (PDGF) وعامل النمو المحول – بيتا1 (TGF-ß1) وعامل النمو البشروي (EGF)، وتحرر خلايا كوبفر المفعلة أيضاً PDGF و TGF-ß1 وبالإضافة لذلك عامل 5000mw غير المميز حتى الآن والذي يفعل الخلايا النجمية.
حالما تصبح الخلايا النجمية خلايا شبيهة بالخلايا المولدة لليف العضلي فإنها تستطيع أن تديم تفعيلها الذاتي بواسطة تركيب PDGF و TGF-ß1 في سلسلة من التفعليل الذاتي.
تفقد النجمية المفعلة حويصلاتها المخزنة للشحم وتصبح قادرة على تركيب المطرق الغرائي وعلى تثبيط تحطم الغراء. تستطيع أيضاً أن تهاجر نحو المنبهات المناسبة (الانجذاب الكيماوي) وتستطيع أن تتقلص تحت تأثير المنبهات المناسبة وبالإضافة لذلك تكون قادرة على تركيب السيتوكينات.
يحدث القصور الكبدي المزمن عندما تعجز القدرة الوظيفية الكبدية عن الحفاظ على الحالة الفيزيولوجية الطبيعية. يحدث هذا الأمر عندما تترقى الأذية الكبدية كما هي عليه الحال في التهاب الكبد الحموي أو بعد تناول مفرط للكحول، أو قد يحدث عندما تطرأ حالات سريرية معينة تلقي عبئاً استقلابياً إضافياً على الكبد مثل الخمج أو النزف الهضمي. لقد ناقشنا في مواضع أخرى العوامل التي تؤدي لتطور المظاهر السريرية للقصور الكبدي المزمن والحبن والاعتلال الدماغي الكبدي واليرقان.
B. المظاهر السريرية:
تختلف بشكل كبير وهي تشمل أياً من المظاهر التي سنذكرها لاحقاً. لقد أكدت الدراسات المتعاقبة المجراة على الجثث حقيقة أن التشمع الكبدي قد يكون لا أعراضي بشكل كامل. وخلال حياة المريض قد يكشف صدفة خلال الجراحة أو قد يترافق مع مظاهر طفيفة مثل الضخامة الكبدية المعزولة.
تشمل الشكاوى الشائعة كلاً من التعب والوهن والمعص العضلي ونقص الوزن والأعراض الهضمية اللانوعية مثل القهم والغثيان والإقياء والانزعاج البطني العلوي وتطبل البطن الغازي وأما بقية المظاهر السريرية فإنه تنجم بشكل رئيسي عن عدم الكفاية الكبدية وارتفاع التوتر البابي.
إن الضخامة الكبدية شائعة، لكن مع ترقي المرض فإن ازدياد تخرب الخلايا الكبدية والتليف ينقص تدريجياً حجم الكبد. يكون نقص حجم الكبد شائع خاصة إذا كان سبب التشمع التهاب الكبد الحموي. يكون الكبد غالباً قاسياً وغير منتظم وغير مؤلم. يكون اليرقان خفيفاً عندما يظهر أولاً وينجم بشكل أساسي عن فشل إطراح البيلروبين.
يحدث انحلال الدم الخفيف في سياق التشمع ولكنه لا يكون هاماً في تطور اليرقان. يمكن أن تشاهد الحمامى الراحية باكراً في سياق المرض ولكنها ذات قيمة تشخيصية محدودة وذلك لأنها تحدث في حالات أخرى عديدة مترافقة مع فرط الحركية الدورانية كما أنها توجد عند بعض الأشخاص السويين. ينجم عنكبوت توسع الشعريات عن التغيرات الشرينية المرافقة وانضغاط شرين مركزي والذي تنشأ منه أوعية صغيرة.
يختلف قطرها من 1-2 ملم إلى 1-2 سم، وتوجد غالباً فوق الحلمتين فقط ويمكن أن تحدث باكراً في سياق المرض. يوجد عنكبوت توسع الشعريات واحد أو اثنين عند 2% من الأشخاص الأصحاء ويمكن أن يحدث بشكل عابر عند عدد أكبر من الأشخاص في الثلث الثالث من الحمل، وعدا ذلك يكون عنكبوت توسع الشريات دلالة قوية على المرض الكبدي.
يعتبر عنكبوت توسع الشعريات الوردي والتثدي وضخامة النكفية أكثر شيوعاً في التشمع الكحولي. إن التصبغ يكون أكثر وضوحاً في حالة الصباغ الدموي (الهيموكروماتوز) وفي أي حالة تشمع مترافقة مع ركودة صفراوية مديدة. تتطور أيضاً مسارب (تحويلات) شريانية وريدية رئوية مما يؤدي إلى حدوث نقص أكسجة دموية والتي تسبب زراقاً مركزياً، ولكن هذا من المظاهر المتأخرة.
تلاحظ التغيرات الغدية الصماوية بشكل أكبر عند الرجال والذين يبدون فقداناً لتوزع الشعر الذكري وضمور الخصيتين. إن التثدي يكون نادراً ويمكن أن يكون ناجماً عن الأدوية مثل السبيرونولاكتون. تصبح سهولة التكدم أكثر تواتراً مع تقدم التشمع ويكون الرعاف شائعاً وأحياناً شديداً ويمكن له أن يقلد النزف الهضمي العلوي في حال ابتلاع الدم.
إن ضخامة الطحال والتشكل الوعائي الجانبي والنتن الكبدي هي مظاهر لفرط التوتر البابي والذي يحدث في الداء الأكثر تطوراً. يقال أن البواسير تكون أكثر شيوعاً عند مرضى فرط التوتر البابي ولكن لا يوجد دليل على ذلك. ينجم الحبن عن المشاركة بين القصور الكبدي وفرط التوتر البابي ويشير إلى تقدم المرض.
كذلك تغدو الدلائل المشيرة لاعتلال الدماغ الكبدي شائعة أكثر مع تقدم المرض. تشمل المظاهر اللانوعية للداء الكبدي المزمن كلاً من التصبغات وتبقرط الأصابع والأباخس والحمى الخفيفة. يعزى تقفع دوبوتيران تقليدياً للتشمع الكبدي ولاسيما الناجم عن تناول الكحول ولكن هذا التلازم بينهما ضعيف.
C. التدبير:
يشمل التدبير علاج أي سبب مستبطن معروف (سنناقش الأسباب لاحقاً) والحفاظ على التوازن الغذائي وعلاج اختلاطات التشمع (انظر لاحقاً) كذلك يمكن تدبير القصور الكبدي المزمن الناجم عن التشمع بزرع الكبد سوي الموضع الذي يشكل حالياً حوالي ثلاثة أرباع عمليات الزرع الكبدي. يجرى زرع الكبد بشكل أشيع من أجل المرضى المصابين بالتشمع الركودي ولاسيما التشمع الصفراوي البدئي والتشمع الكحولي والتشمع الناجم عن التهاب الكبد بالحمة C.
يجب على المريض المصاب بالتشمع الكحولي أن يتوقف عن تناول الكحول. يوجد استطبابات نادرة لزرع الكبد تشمل أمراضاً استقلابية مثل عوز خميرة ألفا واحد أنتي تريبسين وداء الصباغ الدموي.
تشمل علامات القصور الكبدي التي تشير للحاجة لزرع الكبد كلاً من اليرقان الشديد أو المترقي (تركيز بيلروبين المصل يزيد عن 100 ميكرو مول/ليتر في الأمراض الركودية مثل التشمع الصفراوي البدئي) والحبن أو الاعتلال الدماغي الكبدي غير المستجيبين للعلاج الدوائي ونقص ألبومين الدم (أقل من 30 غ/ليتر)، ومن الاستطبابات الإضافية الأخرى نذكر التعب والفتور المؤثرين على نوعية الحياة والحكة المعندة في سياق الأمراض الركودية ونزف الدوالي الناكس.
تشمل مضادات استطباب الزرع الرئيسة كلاً من الإنتان Sepsis ومتلازمة عوز المناعة المكتسب والخباثة خارج الكبدية وعدم قدرة المريض على التوقف عن تناول الكحول أو أية مادة أخرى محدثة للإدمان والتدهور الشديد في الوظيفة القلبية التنفسية. تبلغ نسبة البقيا لمدة سنة واحدة بعد الزرع
80%، ويكون الإنذار فيما بعد جيداً.
EBM
زرع الكبد كعلاج للقصور الكبدي المزمن.
لم تسجل تجارب عشوائية مضبوطة حول زرع الكبد كعلاج للقصور الكبدي المزمن. على كل حال لوحظت تأثيرات جيدة على البقيا لدى مرضى القصور الكبدي الناجم عن التشمع الصفراوي البدئي أو التشمع الكحولي الذين عولجوا بزرع الكبد وذلك بالمقارنة مع البقيا عند مرضى لم يجر لهم الزرع.
D. الإنذار:
إن الإنذار الكلي سيئ عند مريض التشمع عموماً، حيث يراجع العديد من المرضى بداء متقدم و/أو اختلاطات خطيرة تحمل بين طياتها نسبة عالية من المواتة. عموماً يعيش فقط 25% من المرضى لمدة 5 سنوات بعد التشخيص، ولكن عندما تكون الحالة الوظيفية الكبدية جيدة يعيش 50% من المرضى لمدة 5 سنوات و 25% لمدة تصل حتى 10 سنوات. يكون الإنذار أفضل عندما يكون السبب المستبطن قابلاً للعلاج كما في حال الإدمان الكحولي وداء الصباغ الدموي وداء ويلسون.
تعطي الفحوص المخبرية مؤشراً تقريبياً فقط عن الإنذار عند المرضى. إن تدهور الوظيفة الكبدية الذي يستدل عليه باليرقان أو الحبن أو الاعتلال الدماغي الكبدي يشير لسوء الإنذار ما لم يكن هذا التدهور ناجماً عن سبب قابل للعلاج مثل الخمج.
إن ارتفاع تركيز البيلروبين وانخفاض تركيز الألبومين أو كونه دون 30 غ/لتر ونقص الصوديوم الملحوظ (أقل من 120 ميلي مول/لتر ولكن ليس بسبب العلاج بالمدرات) وتطاول زمن البروترومبين، إن كل ما سبق يعد علامات إنذارية سيئة (انظر الجدول 22 و 23). إن سير التشمع غير محدد بشكل دقيق لأنه يمكن لاختلاطات غير متوقعة مثل نزف الدوالي أن تؤدي للموت بشكل مفاجئ.